اكتشف علماء معهد وايزمان للعلوم لماذا قد تكون الساعات الصغيرة من الليل عرضة لكارثة
لماذا يميل الربو والنوبات القلبية والعديد من الأمراض الأخرى إلى الظهور في الصباح الباكر؟ ومن المحتمل أن يكون أحد التفسيرات للظاهرة الغامضة قد تم اكتشافه في مختبر البروفيسور. جاد عاشر في قسم العلوم الجزيئية الحيوية في معهد وايزمان للعلوم. في المقال ذلكنشرت مؤخرا في المجلة العلمية خلية الأيض, وكشفت مجموعة البحث أن أحد المكونات المركزية لساعتنا البيولوجية - تلك الساعة الجزيئية الداخلية التي تبلغ حوالي 24 ساعة والتي "تدق" في كل خلية - تنظم أيضًا استجابة الجسم لنقص الأكسجين. يتغير هذا المكون طوال النهار والليل وقد يلعب دورًا في توقيت ظهور الأمراض التي تتأثر بدورة الأكسجين في الجسم.
ككائنات تتنفس، فإن القدرة على الإحساس بنقص الأكسجين والاستجابة له أمر ضروري بالنسبة لنا مثل الهواء الذي نتنفسه. في عام 2019، مُنحت جائزة نوبل في الطب للعلماء الذين اكتشفوا العامل الرئيسي الذي يتحكم في استجابة كل خلية في الجسم لنقص الأكسجين: HIF-1α. وطالما أن الأكسجين متوافر فإن هذا البروتين يكون غير مستقر ويتكسر بسرعة، أما عند نقص الأكسجين فإنه يستقر ويتراكم ويدخل إلى نواة الخلية - حيث ينشط خطة للتعامل مع الحدث من خلال تفعيل العديد من العناصر. الجينات الضرورية للرد على نقص الأكسجين.
لكن اتضح أن HIF-1α ليس وحده. في الدراسة الجديدة، اكتشف طالب الدكتوراه فيشنافي داندابيتا والدكتور نيتيناد بولشيت من مختبر البروفيسور آشر أن بروتين BMAL1 - ذلك المكون المركزي لساعتنا البيولوجية - يلعب دورًا مهمًا في تكيف الجسم مع نقص الأكسجين، وهو في الواقع ضروري لتثبيت بروتين HIF-1α وتنفيذ وظيفته، علاوة على ذلك، تظهر الدراسة أن BMAL1 ليس فقط "مشغل تضخيم"، بل له أيضًا دور مستقل مستقل عن بروتين HIF-1α. في تفعيل برنامج معالجة نقص الأوكسجين.
قد تفسر هذه النتائج الجديدة سبب تغير استجابة الجسم لنقص الأكسجين واستجابته لمختلف الحالات الطبية طوال النهار والليل.
بروتينات النهار، بروتينات الليل
لقد حدد مختبر البروفيسور جاد، الذي يبحث منذ سنوات في العلاقة بين التمثيل الغذائي والساعات البيولوجية، أن أنسجة الكبد تتفاعل مع نقص الأكسجين بطريقة تعتمد على الوقت. ولتعميق فهم الساعة البيولوجية المثلثة للأكسجين والكبد، أنشأوا ثلاث مجموعات من الفئران المعدلة وراثيا التي لا تنتج بروتينات معينة في أنسجة الكبد: بدون HIF-1α - البروتين الذي ينظم الاستجابة لنقص الأكسجين؛ وبدون BMAL1 - وهو مكون مركزي في آلية الساعة البيولوجية - وبدون الاثنين معًا، تحقق مما يحدث لهذه المجموعات من الفئران في ظل ظروف انخفاض الأكسجين.
اكتشف الباحثون أنه في غياب BMAL1، لا يتراكم HIF-1α كما ينبغي استجابةً لنقص الأكسجين. علاوة على ذلك، وجدوا أن البروتينين، منفردين ومعا، مسؤولان عن الجزء الأكبر من تفعيل برنامج التعبير الجيني الضروري لمواجهة نقص الأكسجين. ويقول البروفيسور آشر: "من المرجح أن تكون الآلية التي تم الكشف عنها، والتي تتضمن البروتينين، هي الآلية الرئيسية للتعامل مع نقص الأكسجين في الثدييات". "هذه النتائج وغيرها قادتنا إلى فهم أن آلية الساعة البيولوجية لا تستجيب فقط لنقص الأكسجين كما كان معروفا حتى الآن - بل إنها في الواقع تنشط آلية التعامل مع نقص الأكسجين".
انخفاض مستويات الأكسجين
تفاجأ الباحثون بشكل خاص عندما اكتشفوا أنه على عكس فئران التحكم أو الفئران التي تفتقر إلى HIF-1α أو BMAL1 في أنسجة الكبد، أظهرت الفئران التي تفتقر إلى كلا البروتينين في الكبد انخفاضًا كبيرًا في معدل البقاء على قيد الحياة استجابةً لظروف نقص الأكسجة في مجموعة من الفئران. بطريقة تعتمد على الوقت: أظهرت الفئران معدلات وفيات عالية خلال ساعات الظلام، بينما خلال الضوء نجت من نفس الظروف بشكل جيد للغاية. تشير هذه النتائج إلى أن التعاون بين BMAL1 وHIF-1α له أهمية كبيرة في التعامل مع غياب الأكسجين بطريقة تعتمد على الوقت. يوضح البروفيسور آشر: "نحن نعلم أنه خلال الدورة اليومية الطبيعية يتغير BMAL1، وهو ما قد يفسر التباين في معدل الوفيات على مدار اليوم، وربما أيضًا حقيقة أن الأمراض المتأثرة بنقص الأكسجين تظهر بطريقة تعتمد على الوقت".
الأضرار التي لحقت الرئتين، وليس فقط الكبد
وفي الخطوة التالية، تتبع العلماء سبب وفاة الفئران المعدلة وراثيا دون وجود البروتينين الموجودين في الكبد، وتفاجأوا برؤية ضرر طفيف فقط في الأنسجة، وهو ضرر لا يمكنه في حد ذاته تفسير الوفيات. ولاحظوا أيضًا أن مستويات الأكسجين في الدم لدى هذه الفئران كانت منخفضة في البداية، حتى قبل تعرضهم لظروف انخفاض الأكسجين. وأثارت هذه النتائج الشكوك في أن سبب الوفاة كان مرتبطا بضعف امتصاص الأكسجين في الرئتين وليس بتكيف الكبد مع نقص الأكسجين.
بين المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد، من مرض خفيف إلى مرض واسع النطاق، غالبًا ما تتطور متلازمة الكبد الرئوية (HPS). في هذه المتلازمة، تتوسع الأوعية الدموية في الرئة، مما يسبب تدفق الدم بسرعة عبر الرئتين ويضعف امتصاص الأكسجين. ووجد الباحثون أيضًا نفس الظاهرة في الفئران التي تفتقر إلى HIF-1α وBMAL1 في الكبد. وتعد هذه الفئران الآن أول نموذج بحثي جيني من نوعه لهذه المتلازمة، وقد تلقي الضوء في المستقبل على الآليات المشاركة في حدوثها.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
