توصلت دراسة أجريت على الفئران إلى أن تركيبة معينة من الأحماض الأمينية في الببتيدات يمكن أن تمنع البروتين المرتبط بمرض الزهايمر، وبالتالي تشخيص المرض قبل ظهور الأعراض ومنع تطوره.
ترتبط العديد من الأمراض، وخاصة الأمراض العصبية التنكسية، بتجمع البروتينات - وهي حالة يتضرر فيها بنيتها الثلاثية الأبعاد، مما يؤدي إلى التصاقها ببعضها البعض وتراكمها في النهاية واستقرارها على خلايا المخ على شكل جزيئات غير قابلة للذوبان (أميلويد)، مما يؤدي إلى إتلافها. قبل ذلك، في المرحلة الأولية من المرض، تحدث عمليات تتشكل فيها جزيئات أولية قابلة للذوبان تسمى الأوليغومرات (والتي إذا لم تعالج، تتحول إلى أميلويدات). أحد الأمراض الأكثر شيوعا المرتبطة بالتجمع هو مرض الزهايمر - وهو مرض تنكسي في الدماغ يتميز بانخفاض وظيفة القشرة المخية والتدهور المعرفي والعقلي.
هناك أكثر من 35 مرضًا يفقد فيها بروتين واحد أو سلسلة من البروتينات بنيتها ثلاثية الأبعاد ويتعرض للتجمع. حتى ما يقرب من 30 عامًا مضت، كان يُعتقد أن الأميلويدات، وهي جزيئات غير قابلة للذوبان، سامة للخلايا وتسبب المرض. لكن دراسات أحدث كشفت عن عدم وجود علاقة بين كمية هذه الرواسب وشدة المرض. علاوة على ذلك، لم تُسفر محاولات تقليل الأميلويدات غير القابلة للذوبان في مرض الزهايمر عن تحسن في حالة المرضى (استمر المرض حتى بعد تقليلها). لذلك، بدأ الباحثون يشتبهون في أن تطور المرض يكمن في المرحلة الانتقالية التي تسبق الترسيب، والتي تتشكل فيها الأوليغومرات، وهي جزيئات غير مستقرة لا تستقر لأنها قابلة للذوبان. ومع مرور الوقت، أدركوا أن الأوليغومرات هي المرحلة الأولية من المرض، في تطورها إلى أميلويدات، كما يقول البروفيسور شاي رحيميبور من قسم الكيمياء بجامعة بار إيلان، والمتخصص في بروتينات الأميلويد المسببة للأمراض.
يحاول البروفيسور رحيميبور وفريقه في أبحاثهم التأثير على كمية الأوليغومرات المتكونة في الدماغ للمساهمة في الوقاية من أمراض مثل الزهايمر وعلاجها. ويعتمدون على دراسات أظهرت أن الأميلويدات، التي تتكون من بروتينات مختلفة وتسبب أمراضاً مختلفة، تشكل هياكل ثلاثية الأبعاد متشابهة يمكنها اختراق غشاء الخلية وتدميره. وبالإضافة إلى ذلك، وجدوا أن الأميلويدات قادرة على تشكيل تفاعلات جزيئية فيما بينها، ربما بسبب التشابه الكبير في بنيتها ووظيفتها، وبالتالي يمكن أن تغرق معًا.
وفقًا للأستاذ رحيميبور، "اكتشفنا في المراجع العلمية عدة أنواع من البروتينات التي تتجمع معًا في أمراض مختلفة. ففي مرض الزهايمر، على سبيل المثال، من المعروف أن عدة أنواع من الأميلويدات يمكن أن تتراكم معًا في الدماغ. لذلك، افترضنا أن لها لغة كيميائية مشتركة يمكن استخدامها للتأثير على عملية التكتل؛ فقررنا بناء نظام كيميائي اصطناعي بسيط ببنية مشابهة لهذه البروتينات، يتحدث بلغة الأميلويدات، ويتداخل مع عملية التكتل، ويقللها، ويقلل من سميتها."
قام الباحثون بإعداد الببتيدات (سلاسل قصيرة من الأحماض الأمينية التي تشكل البروتينات) من الأحماض الأمينية الطبيعية L (التي توجد في بروتينات الجسم) والأحماض الأمينية D غير الطبيعية والاصطناعية (التي لا يتعرف عليها الجسم). ويرجع ذلك إلى أن الدراسات السابقة وجدت أن هذا المركب قادر على إنتاج بنية مشابهة جدًا لتلك الموجودة في الأميلويدات (Cross-beta-sheet) - مثل بروتين بيتا الأميلويد الذي يتراكم في الدماغ في مرض الزهايمر - وبالتالي يمكنه التواصل معهم من خلال "لغتهم". وقد تبين لاحقًا أن هذه الببتيدات قادرة بالفعل على ربط البنية الأولية لبروتينين أو ثلاثة بروتينات بيتا أميلويد، وبالتالي منع تراكم وإنتاج القسيمات والأميلويدات. يقول البروفيسور رحيميبور: "لقد وضعنا بيتا أميلويد البشري في أنبوب اختبار مع الببتيدات التي أعددناها ورأينا أنها تمنع العملية المبكرة بأكملها لإنشاء الأوليغومرات السامة في مرض الزهايمر".
واستند أحدث بحث أجراه البروفيسور رحيميبور وفريقه، والذي حصل على منحة من مؤسسة العلوم الوطنية، على هذا الاكتشاف، حيث سعوا إلى تحديد ما إذا كان من الممكن استخدام هذه الببتيدات كعلامات للكشف المبكر عن مرض الزهايمر، حتى قبل ظهور أعراض المرض، وكدواء للوقاية منه. وبالتعاون مع باحثين من كندا، قاموا بوضع علامات على الببتيدات باستخدام مادة مشعة وحقنوها في الفئران المصابة بمرض الزهايمر (التي تم حقن الخلايا العصبية في أدمغتها بمادة بيتا أميلويد البشرية)، سواء كانت صغيرة أو كبيرة في السن. تم بعد ذلك إخضاع الفئران لتصوير PET-CT للدماغ، وتم مراقبة كمية وموقع الأوليغومرات التي تطورت في أدمغتها.
الرواسب النشوية (موضحة باللون الأحمر) والببتيدات التي تمنع نموها (موضحة باللون الأخضر) في خلايا دماغ الفأر
وفي تجربة أخرى، تم علاج الفئران بالببتيدات ثلاث مرات في الأسبوع لمدة تتراوح بين ثلاثة وأربعة أشهر، في مرحلة مبكرة للغاية من المرض، قبل ظهور الأعراض. وقد خضعوا بعد ذلك لثلاثة اختبارات معرفية وسلوكية وذاكرة (بالتعاون مع البروفيسور إيتان أوكون من المركز متعدد التخصصات لأبحاث الدماغ في جامعة بار إيلان). وأخيرا، تم فحص أدمغة الفئران باستخدام الطرق الكيميائية الحيوية والنسيجية المرضية للتحقق من كمية الأوليغومرات قبل وبعد العلاج بالببتيد.
في أحد الاختبارات الإدراكية، تم وضع الفئران على سطح دائري به عدة ثقوب مغلقة وثقب مفتوح يمكنهم الهروب من خلاله. لمدة أسبوع تقريبًا، تعلمت الفئران مكان الثقب المفتوح (على سبيل المثال، من خلال الطعام الموضوع عليه). بعد هذا الأسبوع، تم إرجاع الفئران إلى السطح وقام الباحثون باختبار المدة التي استغرقتها الفئران للعثور على الحفرة المفتوحة. خضعت مجموعة من الفئران السليمة (غير المصابة بمرض الزهايمر) ومجموعة من الفئران المصابة بمرض الزهايمر والتي لم تعالج بالببتيدات لنفس الاختبارات وتصوير الدماغ وجراحة الدماغ.
ووجد الباحثون أنه بعد أسبوع من التدريب، احتاجت الفئران المريضة التي عولجت بالببتيدات إلى أقل من 20 ثانية للعثور على الفتحة المفتوحة، على غرار الفئران الصحية. في المقابل، احتاجت الفئران المريضة غير المعالجة إلى حوالي 40 ثانية. وباستخدام التصوير الدماغي وفي الدماغ نفسه، قام الباحثون بتحليل مستوى الأوليغومرات واكتشفوا أنه في الفئران المعالجة بالببتيدات، كان أقل بكثير وبشكل ملحوظ ومميز من الفئران غير المعالجة. "اكتشفنا أن الفئران المعالجة حققت نجاحًا مماثلًا للفئران السليمة في المهمة، وأن أدمغتها احتوت على كمية ضئيلة جدًا من الأوليغومرات مقارنةً بالفئران غير المعالجة. بمعنى آخر، لم يتطور مرضها بشكل ملحوظ خلال فترة العلاج"، يوضح البروفيسور رحيميبور.
واكتشف الباحثون أيضًا أن تراكم القسيمات بدأ في منطقة الدماغ التي لم تكن مرتبطة سابقًا بمرض الزهايمر - المهاد (الذي يتحمل، من بين أمور أخرى، مسؤولية جودة النوم) - ومن هناك انتشر إلى القشرة المخية والحُصين. وبحسب البروفيسور رحيميبور، فإن "هذه النتيجة تتوافق مع اضطرابات النوم التي تظهر في المراحل المبكرة من مرض الزهايمر".
حاول الباحثون لاحقًا تحسين فعالية الببتيدات عن طريق ربطها بالليبوزومات (هياكل كروية مجهرية تتكون من غلاف ثنائي الطبقة الدهنية وتعمل كأنظمة توصيل لمجموعة متنوعة من الأدوية). ووجد الباحثون أن الببتيدات، إلى جانب الليبوزومات، أصبحت أكثر نشاطًا وفعالية في تقليل الأوليغومرات، وربما يرجع ذلك إلى زيادة عدد الجزيئات في مساحة أصغر. ويختتم البروفيسور رحيميبور قائلاً: "إن هذه النتائج تبعث على أمل كبير في تطوير دواء جديد لعلاج مرض الزهايمر وحتى تشخيصه المبكر، ونحن نخطط الآن لإجراء تجارب سريرية على البشر لاختبار فعاليته وسلامته".
