اكتشاف جديد من جامعة تل أبيب يكشف آليات الدماغ المشاركة في مرض التوحد الوراثي

وكشف الباحثون عن نقاط ضعف في نظام دعم الدماغ. يقدم البحث الأمل في علاجات جينية جديدة لتحسين وظائف خلايا الدماغ

تعمل الأبحاث الرائدة التي أجرتها جامعة تل أبيب على توسيع فهم الأسباب الوراثية لمرض التوحد، وخاصة الطفرات في جين SHANK3، المسؤولة عن ما يقرب من مليون حالة من حالات التوحد في جميع أنحاء العالم. وفي ضوء هذه الاكتشافات، قام الفريق البحثي بتطبيق العلاج الجيني الذي نجح في تحسين وظيفة الخلايا المتضررة من الطفرة. وقد وضع هذا الأساس للتطوير المستقبلي للعلاجات الفعالة لمرض التوحد ذي الأصل الوراثي.

أجرى البحث مختبر البروفيسور بوعز باراك وطالبة الدكتوراه عنبار فيشر من كلية سيغول لعلم الأعصاب وكلية العلوم النفسية في جامعة تل أبيب، بالتعاون مع مختبرات البروفيسور بن ماعوز من قسم الهندسة الطبية الحيوية. في كلية الهندسة في جامعة تل أبيب، والبروفيسور شاني شتيرن من قسم علم الأعصاب في جامعة حيفا. تم نشر المقال في المجلة المرموقة Science Advances.

البروفيسور باراك: "التوحد هو اضطراب نمو عصبي شائع نسبياً. ووفقاً للبيانات المتوفرة، فإن 2-1% من سكان العالم، وواحد من كل 36 طفلاً في الولايات المتحدة، يتم تشخيصهم على أنهم مصابون بطيف التوحد، والأرقام فقط زيادة مع مرور الوقت. يحدث التوحد نتيجة لمجموعة واسعة من الأسباب - البيئية والوراثية وحتى الاجتماعية والثقافية (مثل زيادة عمر الوالدين وقت الحمل). في مختبري، ندرس الأسباب الجينية لمرض التوحد، وأحد أكثر الأسباب شيوعًا هو الطفرات في الجين المسمى SHANK3 - المسؤول عن حوالي 1% من جميع حالات التوحد، أي ما يقرب من مليون شخص في جميع أنحاء العالم. لقد تمت بالفعل دراسة تأثير هذه الطفرات على وظيفة الخلايا العصبية في الدماغ على نطاق واسع: فمن المعروف أن البروتين المشفر بواسطة SHANK3 يأخذ دورًا رئيسيًا في تثبيت المستقبلات في الخلية العصبية، والتي تعتبر ضرورية لاستقبال الإشارات الكيميائية (الناقلات العصبية). وغيرها) تستخدم للتواصل بين الخلايا العصبية. ولذلك فإن تلف الجين قد يعطل نقل الرسائل بين الخلايا العصبية في الدماغ ويضر بتطوره ووظيفته. وفي الدراسة الحالية، سعينا إلى تسليط الضوء على آليات أخرى غير معروفة تعمل من خلالها الطفرات في جين SHANK3 على تعطيل نشاط الدماغ وتسبب عيوبًا تعني مرض التوحد.

على وجه التحديد، ركز فريق البحث على عنصرين من الدماغ لم تتم دراستهما بعد بعمق في هذا السياق: الخلايا الداعمة التي تسمى الخلايا الدبقية قليلة التغصن، وأنسجة المايلين التي تنتجها. النسيج المايليني هو نسيج دهني يغلف امتدادات الخلايا العصبية (المحاور)، ويعمل كمادة عازلة، شبيهة بالطبقة العازلة التي تغلف كل كابل كهربائي نعرفه. عندما لا يكون المايلين طبيعيا، قد تتسرب الإشارات الكهربائية التي تمر عبر الفروع، وبالتالي يتعطل نقل الرسائل بين مناطق الدماغ، وتضعف وظيفة الدماغ.

استخدم الفريق الهندسة الوراثية لإنشاء نموذج للتوحد لدى الفئران، عن طريق إحداث طفرة في جين SHANK3، تمامًا مثل الطفرة الموجودة لدى البشر المصابين بهذا النوع من التوحد. إنبار فيشر: "باستخدام النموذج، وجدنا أن الطفرة في الجين تسبب ضررًا مزدوجًا لتطور الدماغ وعمله الطبيعي: أولاً، اكتشفنا أنه، كما هو الحال في الخلايا العصبية، وكذلك في الخلايا الدبقية قليلة التغصن، فإن البروتين SHANK3 مهم للغاية من أجل التثبيت والأداء الطبيعي للمستقبلات التي تستقبل الإشارات الكيميائية (الناقلات العصبية وغيرها) من الخلايا المجاورة، وهذا يعني أن البروتين المعيب الذي يميز مرض التوحد يعطل نقل الرسائل إلى الخلايا الداعمة الحيوية ثانيًا، بسبب تلف وظيفة وتطور الخلايا الدبقية قليلة التغصن، يتعطل أيضًا إنتاج المايلين. ولا يقوم المايلين التالف بعزل الخلايا العصبية بشكل صحيح - مما يؤثر على نقل الإشارات الكهربائية بين خلايا الدماغ وتزامنها. النشاط الكهربائي بين مناطق مختلفة من الدماغ كثيرة في الدماغ، ورأينا أن سلوك الفئران تأثر نتيجة لذلك."

وفي وقت لاحق، أراد الباحثون فحص طريقة محتملة لتصحيح الخلل الناجم عن الطفرة، على أمل أن يتم استخدام هذا النهج أيضًا في البشر في المستقبل. إنبار فيشر: "لقد استخرجنا الخلايا الدبقية قليلة التغصن من دماغ فأر به طفرة في جين SHANK3، ومن خلال العلاج الجيني أدخلنا في الخلايا قطعة من الحمض النووي تحتوي على التسلسل الطبيعي لجين SHANK3 البشري. وكان الهدف هو السماح للخلايا بالنمو الطبيعي". جين لتشفير بروتين طبيعي، والذي سيكون قادرًا على أداء الوظيفة الأساسية في الخلية، بدلاً من البروتين. في الواقع، ومن دواعي سرورنا أن الخلايا التي تحتوي على طفرة تم علاجها بالعلاج الجيني عبرت عن بروتين SHANK3 طبيعي، مما سمح ببناء الجين. مجموعة مناسبة من البروتينات لتثبيت المستقبلات اللازمة لاستقبال الإشارات الكهربائية، وبعبارة أخرى: قام العلاج الجيني الذي طورناه بإصلاح مواقع الاتصال في الخلايا الدبقية قليلة التغصن، والتي تعتبر ضرورية لتطور هذه الخلايا وعملها بشكل سليم لإنتاج المايلين. في الدماغ."

وللتحقق من صحة النتائج التي توصل إليها نموذج الفئران، أنتج فريق البحث خلايا جذعية من خلايا الجلد لفتاة مصابة بالتوحد نتيجة لطفرة في جين SHANK3 (مثل ذلك الموجود في الفئران). ومن هذه الخلايا الجذعية، تم إنتاج الخلايا الدبقية قليلة التغصن البشرية، والتي يكون حملها الجيني مطابقًا تمامًا لحمل الفتاة. تم العثور على مشاكل مماثلة في هذه الخلايا الدبقية قليلة التغصن لتلك التي تم اكتشافها في نظيراتها من الفئران.

ويختتم البروفيسور باراك: "في بحثنا، اكتشفنا آليتين جديدتين في الدماغ تشاركان في مرض التوحد من أصل وراثي: تلف الخلايا الداعمة من نوع الخلايا قليلة التغصن، مما يؤدي إلى تلف المايلين الذي تنتجه. هذه النتائج لها آثار مهمة على الصعيد العلمي على حد سواء. وفي مجال البحث وفي المجال الطبي، علمنا أن المايلين التالف يلعب دورا هاما في مرض التوحد، واكتشفنا الآلية التي تسبب ذلك الضرر للميالين. لقد اكتشفنا أيضًا دورًا جديدًا لبروتين SHANK3: بناء والحفاظ على الوظيفة المناسبة للركيزة التي تثبت المستقبلات الضرورية لتلقي الرسائل في الخلايا الدبقية قليلة التغصن (وليس فقط في الخلايا العصبية)، وفي الواقع، اكتشفنا ذلك، على عكس ما هو شائع الاعتقاد حتى وقت قريب، أن هذه الخلايا الداعمة لها أدوار أساسية في حد ذاتها، تتجاوز بكثير دعم الخلايا العصبية - التي تعتبر، إذا جاز التعبير، اللاعبين الرئيسيين في الدماغ، في الجانب الطبي والتطبيقي، لقد أثبتنا صحة العلاج الجيني الذي جلب لتحسن كبير في تطور ووظيفة الخلايا الدبقية قليلة التغصن من أدمغة نماذج التوحد، وهذا الاكتشاف يعطي الأمل في تطوير العلاج الجيني للبشر أيضًا، الأمر الذي سيؤدي، من بين أمور أخرى، إلى تصحيح عملية إنتاج المايلين في الدماغ. بالإضافة إلى ذلك، فإن مجرد فهم أن تلف المايلين مهم في مرض التوحد (مع أو بدون جين SHANK3) يفتح اتجاهات جديدة لفهم آليات الدماغ المرتبطة بالتوحد، وذلك بالطبع بهدف تطوير علاجات مستقبلية.

للمادة العلمية

المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:

• اكتشف علماء معهد وايزمان آلية أساسية للتطور الطبيعي للألياف العصبية
• قم بتوسيع القشرة
• عندما يهاجم الجسم العقل: الميالين والتصلب المتعدد
• الظاهرة الوراثية التي تؤدي إلى تفاقم علامات التوحد
• التوحد: حالة قابلة للشفاء؟