أظهر علاج مبتكر لمرض غوشيه نتائج واعدة على الفئران، ويمنح الأمل للمرضى بعد عقود من البحث
غريغوري وديبورا ماكرز من كاليفورنيا فقدا ابنهما غريغوري في عام 1997 عندما كان عمره 4 سنوات فقط، وكان غريغوري يعاني من شكل حاد من المرض الوراثي النادر "غوش" وتوفي بعد علاج تجريبي غير ناجح. وعلى الرغم من الخسارة الشخصية، لم يتخل الزوجان الصناع عن علاج المرض وأنشأا صندوقًا لتمويل الأبحاث الذي رافق العديد من المختبرات حول العالم، بما في ذلك مختبر البروفيسور. أنتوني (توني) بوترمان في قسم العلوم الجزيئية الحيوية في معهد وايزمان للعلوم. والآن، وبعد حوالي 25 عامًا من البحث، علماء المعهد حاضرون في مقال في المجلة العلمية العلاج الجيني أظهر العلاج الجيني المبتكر للمرض نتائج واعدة في الفئران، بما في ذلك إطالة العمر بشكل كبير والحفاظ على القدرات المعرفية.
يحدث الورم بسبب خلل وراثي في إنزيم وظيفته تحطيم مادة دهنية تسمى جلوكوسيريبروسيد. وبما أن المادة الدهنية لا تتحلل، فإنها تتراكم في الليزوزوم - "سلة دورة" الخلية حيث يتم تقسيم الجزيئات التي أنهت دورة حياتها إلى مكوناتها - وتسبب أضرارًا قاتلة محتملة. وعلى الرغم من أن المرض نادر جدًا، إلا أنه يتميز بارتفاع معدل الإصابة نسبيًا بين اليهود من أصل أشكنازي. ومع ذلك، يعاني الأشكناز غالبًا من نسخة أكثر اعتدالًا من غوشا - النوع الأول غوشا - والذي لا يشمل تلف الدماغ. أما المظهران الآخران لمرض غوشيه فهما أكثر خطورة بكثير: النوع الثاني يتضمن تلفًا واسع النطاق في الدماغ وتدهورًا سريعًا يؤدي إلى الوفاة قبل سن الثانية، بينما في النوع الثالث من مرض غوشيه، لا يأتي تلف الدماغ المؤدي إلى الوفاة إلا في وقت لاحق - في مرحلة الطفولة أو حتى البلوغ.
العلاج المقبول حاليا للمرض هو الحقن المتكرر لإنزيم عادي من أجل تقليل تراكم المادة الدهنية في أنسجة الجسم. ومع ذلك، فإن هذا العلاج لا يقدم علاجًا كاملاً، ولا يساعد في علاج الأنواع الأكثر خطورة من المرض التي تلحق الضرر بأنسجة المخ. السبب: الحاجز الدموي الدماغي - تلك الطبقة الكثيفة من الخلايا التي تحيط بالأوعية الدموية في الدماغ وتمنع الجزيئات الكبيرة، مثل الإنزيم المحقون، من الوصول إلى الهدف المحصن. لذلك يبقى المرضى المصابين بأمراض خطيرة حتى يومنا هذا دون علاج. في السنوات الأخيرة، ركزت عدة مجموعات بحثية في العالم على إيجاد علاج جيني للمرض: نوع مبتكر من العلاج يسمح بحقن نسخة طبيعية من الجين المعيب بالفيروس.
ومع ذلك، فإن إدخال نسخة طبيعية من الجين المعيب لا يكفي بالضرورة للتعويض عن الخلل الجيني. ولتحقيق هذه الغاية، أنشأ مختبر البروفيسور فوتيرمان تعاونًا مع مختبر البروفيسور. شيرال فليشمان متخصص في تصميم وتحسين الإنزيمات باستخدام نموذج حاسوبي. في مختبر البروفيسور فليشمان، استخدموا خوارزمية متطورة قاموا بتطويرها لتصميم جين لا يحمل الوصفة الصحيحة للإنزيم فحسب، بل سيحمل وصفة محسنة من شأنها أن تؤدي إلى نسخة نشطة بشكل خاص منه يمكن أن تعوض عن الإنزيم. الخلل الوراثي ومحاربة تراكم المادة الدهنية.
وبعد الانتهاء من تطوير الجين المهندس، قام العلماء بقيادة الدكتور إيفان ميلانكوفيتش والدكتور شاني بلومنريتش من مجموعة البروفيسور فوتيرمان، بحقنه في أدمغة فئران صغيرة مصابة بمرض يحاكي مرض جوشر في حالاته الشديدة وغير القابلة للشفاء الإصدار (النوع 3). وتابع الباحثون حالة صغار الفئران بعد العلاج وفقا للتغيرات في وزن الجسم وقدراتهم الحركية. لقد اندهشوا عندما اكتشفوا أنه، على غرار الفئران السليمة تمامًا، اكتسبت معظم الفئران المريضة التي عولجت بالجينات المعدلة وراثيًا وزنًا وامتد عمرها بشكل ملحوظ؛ كما حافظوا أيضًا على قدراتهم الحركية وتوازنهم، بل وقاموا بتحسينها إلى مستوى طبيعي تمامًا تقريبًا. من ناحية أخرى، فقدت الفئران التي لم تعالج على الإطلاق أو عولجت بالجين في شكله الطبيعي ما يصل إلى 20% من وزن جسمها في الأشهر الأربعة الأولى من التجربة وتدهورت قدراتها الحركية مع تقدم المرض.
في الخطوة التالية، قام الباحثون بتتبع الآلية التي تفسر فعالية العلاج: قاموا بفحص عينات الدماغ من الفئران ووجدوا أن العلاج بالجينات المهندسة، ولكن ليس الجين الطبيعي، كان قادرا على تقليل تراكم الجينات بشكل كبير. المادة الدهنية الموجودة في الدماغ. يقول البروفيسور فوتيرمان: "نحن نفترض أن الاستقرار المحسن للإنزيم يسمح له بالهروب من التحلل في الخلية، والاستمرار في القيام بنشاطه المهم".
ومن النتائج المهمة بشكل خاص نجاح العلاج في تقليل الاستجابة الالتهابية في الدماغ. وفي عام 2015، اكتشفت مجموعة البروفيسور فوتيرمان أن بروتينًا التهابيًا معينًا يتم التعبير عنه بمستويات عالية في أدمغة المرضى الذين يعانون من نوع جوشر 2 و3، وأن هناك علاقة بين مستوى التعبير الجيني وشدة المرض. وهكذا أدركوا أن الالتهاب يلعب دورًا مركزيًا في تلف الدماغ وأن نفس الجين هو علامة على تطور المرض. وفي الدراسة الجديدة، حدد العلماء أن مستويات التعبير عن هذه العلامة واثنين من الجينات الالتهابية الأخرى تنخفض لدى المرضى الذين تلقوا العلاج المبتكر. تم دعم هذه النتائج من خلال فحص التصوير بالرنين المغناطيسي الذي حدد انخفاضًا في علامات الالتهاب في أدمغة الفئران.
"بعد نصف عام من قيام الزوجين بمرافقة بحثي ومواكبة كل التطورات، فإن تطوير علاج جيني مبتكر لنسخة المرض الذي عانى منه الصغير غريغوري، هو إغلاق الدائرة بالنسبة لي." يقول البروفيسور فوتيرمان بحماس ويؤكد: "نأمل في العثور على شركاء لتعزيز هذا العلاج المبتكر - بدءًا من التجارب الأكثر شمولاً على الحيوانات وحتى التجارب السريرية على البشر. هناك اهتمام بالعلاج الذي يتجاوز مرض غوشيه وهو أمر نادر نسبيًا، كما تظهر الدراسات أن الجين المعيب هو عامل خطر لمرض باركنسون “.
وشارك في الدراسة أيضًا كل من أريئيل هوخفيلدر، وأفيا أزولاي، وتمار يوسف، ود. أولغا خيرسونسكي من قسم العلوم الجزيئية الحيوية في المعهد، ود. عنبال بيتون، ميري زاربيف، د. روني أورين، ود. مايكل تسوري من القسم. الموارد البيطرية بالمعهد
يصل معدل الإصابة بمرض غوشيه في عموم السكان إلى 25 حالة لكل 100,000 ولادة، بين اليهود الأشكناز، من ناحية أخرى، فإن معدل الإصابة أعلى بكثير: 1 لكل 1,200.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
