اكتشف الباحثون آلية جديدة تسمح للخلايا القديمة بتجنب تدمير المناعة والتراكم في الأنسجة وبالتالي التسبب في أمراض خطيرة * تقدم الدراسة علاجًا مبتكرًا بالأجسام المضادة لـ PD-L1 يمكنه تحسين علاج الأمراض المزمنة والالتهابية مثل مرض الانسداد الرئوي المزمن، السرطان وأمراض القلب والأمراض التنكسية العصبية عن طريق تحسين نشاط المناعة وتقليل الالتهابات المرتبطة بالشيخوخة
وفي دراسة دولية جديدة قادها باحثون من معهد وايزمان للعلوم، تم الكشف عن رؤى مهمة حول كيفية تمكن الخلايا القديمة من تجنب تدمير المناعة والتراكم في الأنسجة أثناء عملية الشيخوخة والالتهابات المزمنة. وجدت الدراسة، التي نشرت في مجلة Nature Cell Biology، أن الخلايا الهرمة التي تعبر عن p16 تزيد من استقرار بروتين PD-L1، مما يسمح لها بالتهرب من جهاز المناعة والمساهمة في بيئة مثبطة للمناعة.
وأشرفت على الدراسة الدكتورة جوليا ماجوسكا والدكتورة فاليري كرزيزنوسكي من معهد وايزمان للعلوم، بالتعاون مع باحثين من كلية الطب بجامعة RWTH في آخن بألمانيا. تم تمويل الدراسة من خلال منح مقدمة من مؤسسة البحث العلمي الإسرائيلية (ISF)، ومجلس البحوث الأوروبي (ERC) ووزارة الصحة الإسرائيلية.
يقوم مختبر البروفيسور فاليري كريزنوفسكي في معهد وايزمان للعلوم منذ سنوات بالتحقيق في العمليات البيولوجية التي تميز الشيخوخة، وعلى وجه الخصوص تراكم الخلايا التالفة التي تتمكن من التهرب من أنظمة التطهير والتنظيف في الجهاز المناعي. ويبدو أن هذه الخلايا التالفة مسؤولة عن العديد من أمراض الشيخوخة التي نعرفها، أو تساهم فيها، بما في ذلك الأمراض التنكسية للدماغ والجهاز العصبي. في المقال الجديد في المجلة العلمية طبيعة بيولوجيا الخلية يعرض باحثون من مختبر البروفيسور كريجنوفسكي إمكانية مكافحة أمراض الشيخوخة من خلال العلاج المناعي - وهي نفس العلاجات التي أحدثت ثورة في مجال طب السرطان وتحفز جهاز المناعة للعمل ضد الخلايا الخبيثة. ووفقا للدراسة الجديدة، التي أجريت على الفئران، يمكن استخدام العلاج المناعي لتحفيز جهاز المناعة وتطهير الخلايا المتقدمة في السن، وبالتالي ربما كبح وحتى علاج مجموعة من أمراض الشيخوخة.
الآلية الجزيئية
وجد الباحثون أن تثبيط CDK4/6 الناجم عن p16 يمنع تحلل PD-L1 من خلال نظام التحلل داخل الخلايا، وهو يوبيكويتين بروتيزوم، مما يؤدي إلى زيادة مستويات PD-L1 في الخلايا الهرمة. تظهر هذه الخلايا، ومن بينها البلاعم السنخية (خلايا الجهاز المناعي الموجودة في الرئتين وتساعد على حماية الأنسجة)، زيادة في تعبير PD-L1 مما يساهم في بيئة مثبطة للمناعة ويسمح لها بالتراكم في الأنسجة. "لقد وجدنا أن تثبيط CDK4/6 بواسطة البروتين p16 يمنع تدهور PD-L1 من خلال مسار اليوبيكويتين-البروتيزوم. وهذه آلية جديدة تشرح كيف يمكن للخلايا الهرمة تجنب المراقبة المناعية والتراكم في الأنسجة أثناء الشيخوخة والالتهابات المزمنة." تقول الدكتورة جوليا ماجوسكا .
الآثار العلاجية
ووجدت الدراسة أن العلاج بالأجسام المضادة المنشطة ضد PD-L1، الذي يجند مستقبلات Fc على الخلايا المستجيبة، يؤدي إلى القضاء على الخلايا القديمة الإيجابية لـ p16 وPD-L1. وتمكن هذا العلاج، الذي تم اختباره على الفئران المتقدمة في السن والفئران المصابة بالتهاب مزمن في الرئتين، من تقليل عدد الخلايا القديمة وتقليل الالتهاب المرتبط بالشيخوخة. "كان استخدام الأجسام المضادة المنشطة ضد PD-L1 قادرًا على تقليل عدد الخلايا القديمة بشكل كبير في الفئران المسنة وفي الفئران المصابة بالتهاب مزمن في الرئتين. وتشير هذه النتائج إلى إمكانات علاجية مهمة في الأمراض المرتبطة بالشيخوخة والالتهاب المزمن." يشرح الدكتور آفي ميمون.
تأثير العمر والالتهابات
استخدمت الدراسة قياس الخلايا الخلوية للتحقق من تراكم الخلايا الهرمة في رئتي الفئران المتقدمة في السن والمصابة بالتهاب مزمن. تم العثور على الخلايا الإيجابية لـ p16 لزيادة مستويات PD-L1 وبالتالي تجنب تدمير المناعة والتراكم في الأنسجة أثناء الشيخوخة والالتهاب المزمن. في الفئران المصابة بالتهاب مزمن، أظهرت الخلايا الظهارية للرئة زيادة في تعبير PD-L1 اعتمادًا على تعبير p16، حيث كانت هذه الظاهرة أكثر وضوحًا في الفئران المسنة. تقول الدكتورة جوليا مايوسكا: "تظهر النتائج التي توصلنا إليها أن الخلايا القديمة تخلق بيئة تثبط جهاز المناعة، وبالتالي تسمح للخلايا بالتراكم والتأثير سلبًا على الأنسجة".
تأثيرات الخلايا البلعمية
تظهر الخلايا البلعمية السنخية ذات النمط الظاهري القديم (خلايا الجهاز المناعي في الرئتين التي مرت بعملية الشيخوخة، وبسبب هذه الخصائص فإنها تساهم في الالتهاب المزمن وتراكم الخلايا القديمة في أنسجة الرئة)، تظهر تعبيرًا عاليًا عن PD-L1 ويساهم في خلق بيئة مثبطة للمناعة في الرئتين. استجابة للضرر المزمن، تعبر الخلايا الظهارية الرئوية عن الجينات التي تعزز الاستجابة الالتهابية وتزيد من تنشيط البلاعم. "إن زيادة التعبير عن PD-L1 في الخلايا الهرمة يجعل من الصعب على الجهاز المناعي التعرف عليها وتدميرها. العلاج بالأجسام المضادة المنشطة ضد PD-L1 يقدم طريقة جديدة وفعالة لتحسين المراقبة المناعية للخلايا الهرمة، والتي يمكن أن تقلل من "الالتهاب المرتبط بالشيخوخة"، يوضح الدكتور كريج نوفسكي.
باختصار، كشفت الدراسة أن البروتين p16 يحسن استقرار PD-L1 في الخلايا الهرمة، مما يسمح لها بالتهرب من جهاز المناعة والتراكم في الأنسجة. العلاج بالأجسام المضادة المنشطة ضد PD-L1 يزيد من الاستجابة المناعية ويؤدي إلى القضاء على الخلايا القديمة. يقول الدكتور آفي ميمون: "تقدم النتائج التي توصلنا إليها نظرة جديدة حول كيفية تمكن الخلايا القديمة من البقاء على قيد الحياة والتأثير سلبًا على الجسم، مما قد يؤدي إلى تطوير علاجات جديدة لتحسين نوعية الحياة أثناء الشيخوخة". يضيف الدكتور ليئور رويتمان: "إن الأجسام المضادة PD-L1 لعلاج الأمراض المرتبطة بالشيخوخة رائعة ويمكن أن تغير نهجنا في علاج الشيخوخة والالتهابات المزمنة". وكلاهما شريكان في الدراسة.
للمادة العلمية
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
