في دراستين تم نشرهما مؤخرًا، قام علماء معهد وايزمان للعلوم برسم خرائط لأورام سرطان الدماغ الشائعة بدقة غير مسبوقة، وحددوا سببًا محتملاً لعدم استجابة بعض المرضى للعلاج الجديد
الخلايا التي تشكل أورام المخ السرطانية متنوعة للغاية، وفي بعض الأحيان تخلق هياكل فريدة ثلاثية الأبعاد. بالفعل في عام 1932، حاول جراح الأعصاب الأمريكي بيرسيفال بيلي أن يعطيهم إشارات واكتشف أن العديد من عائلات الخلايا التي تظهر خصائص مماثلة يمكن تحديدها في هذه الأورام. وبعد مرور تسعة عقود، لا يزال لا يُعرف سوى القليل جدًا عن هوية مجموعات الخلايا التي تشكل أنواعًا مختلفة من أورام المخ، وعن الهياكل المنظمة التي تنشئها وكيفية تأثيرها على مسار المرض وخيارات علاجه. وبناء على ذلك، فإن معدلات نجاح علاجات معظم هذه الأنواع من السرطان عادة ما تكون غير مرتفعة.
في العقد الماضي، نضجت تقنية تسلسل المواد الوراثية على مستوى الخلية الواحدة، وهي تسمح اليوم للباحثين بتحليل تفصيلي، دفعة واحدة، لآلاف الخلايا التي تعيش في نفس البيئة في الجسم، وفهم الجينات التي تعبر عنها، وتصنيفها. تقسيمهم إلى مجموعات والتعرف على دور كل مجموعة. في مختبر د معي تيروش في قسم البيولوجيا الجزيئية للخلية بالمعهد بالتعاون مع مجموعة أ.د. ماريو سوبا من مستشفى ماساتشوستس العام (MGH)، سخر هذه التكنولوجيا لإعادة الغوص في الأسئلة المفتوحة في مجال سرطان الدماغ.
النوع الأكثر شيوعًا من أورام المخ هو الورم الدبقي - الأورام التي تنشأ من الخلايا الداعمة التي تساعد الخلايا العصبية. تنقسم أورام الورم الدبقي إلى قسمين: الأورام التي تحتوي على طفرة في الجين الذي يرمز لإنزيم يسمى IDH، والذي عادة ما تكون درجة خطورته منخفضة، وخاصة الأورام العنيفة التي ليس لديها نفس الطفرة المحددة في خلاياها وتسمى الورم الأرومي الدبقي. لغة طبية. وفي أبحاث أجريت في السنوات الأخيرة، تمكن فريق الدكتور تيروش من فك رموز التركيب الخلوي لكلا النوعين من الأورام باستخدام طرق تسلسل المادة الوراثية على مستوى الخلية الواحدة، واكتشفوا أن خلايا الورم تنقسم إلى مجموعات، كل منها تعبر عن جين فريد البرنامج الذي يحدد "الحالة" البيولوجية التي ستكون هناك خلايا سرطانية في المجموعة، من بين أمور أخرى، حدد الباحثون مجموعات من الخلايا التي تحاكي الخلايا الطبيعية في الدماغ من خلال برامجها الجينية الفريدة.
الان، وفي دراسة نشرت مؤخرا في المجلة العلمية الموبايل قام علماء من مختبر الدكتور تيروش، بقيادة الدكتورة إليسا جرينوالد ونعوم جاليلي والدكتور روبن هوفلين، بتسخير التقنيات التي لا تسمح فقط بتسلسل المادة الوراثية على مستوى الخلية الواحدة ولكن أيضًا برسم خريطة للتعبير عنها في الفضاء سمح للباحثين بتحديد الجينات التي يتم التعبير عنها بشكل فريد لأول مرة في كل من آلاف النقاط المختلفة في الهياكل المكانية لأورام الدماغ، حتى يتمكن العلماء من رسم خريطة دقيقة لكيفية تنظيمها وفي مجال الورم الأرومي الدبقي والأورام الدبقية، قاموا بفحص عينات من 13 مريضًا بالورم الأرومي الدبقي و6 مرضى ورم دبقي لديهم طفرة IDH.
كان الاكتشاف الأول للباحثين هو أن مجموعات الخلايا المختلفة داخل أورام الورم الدبقي ليست موزعة بالتساوي في جميع أنحاء الورم، ولكنها تتركز في بيئات مختلفة داخل الورم. هذه البيئات الدقيقة ليست متجانسة تمامًا، لأنه يمكن دائمًا العثور على أعضاء من مجموعات أخرى بالقرب من خلايا من نوع معين. في الخطوة التالية، قام الباحثون بفحص ما إذا كانت هناك مجموعات من الخلايا في الورم تعيش عادة في جوار بعضها البعض واكتشفوا أنه ليس هناك جيران مفضلون فحسب، بل أن أزواج الجيران الجيدين هذه متسقة في مرضى مختلفين.
قامت أزواج معينة من الجيران بمحاكاة السلوك الطبيعي لأنسجة المخ: على سبيل المثال، تم العثور على الخلايا التي تحاكي الخلايا السلفية من نوع الخلايا قليلة التغصن بالقرب من الخلايا البطانية، وهي الخلايا التي تشكل جدار الأوعية الدموية. يحدث هذا الاقتران أيضًا في الأنسجة السليمة، حيث تفرز الخلايا البطانية المواد اللازمة لبقاء وتكاثر خلايا ما قبل الخلايا قليلة التغصن. وبالمثل، فإن الخلايا التي تحاكي الخلايا السلفية العصبية تتواجد في الورم في المناطق التي يخترق فيها أنسجة المخ السليمة، تمامًا كما تهاجر الخلايا السلفية في الأنسجة السليمة أثناء تجددها. ومع ذلك، فإن معظم عمليات الاقتران المكتشفة ليست مفهومة تمامًا.
في لمحة سريعة، حدد الباحثون أن تنظيم مجموعات الخلايا في بيئات منفصلة في الورم خلق خمس طبقات متميزة. الطبقة الداخلية أو قلب الورم عبارة عن نسيج نخري حيث لا تتلقى الخلايا ما يكفي من الأكسجين للبقاء على قيد الحياة. في الطبقة المحيطة بالنخر، تم العثور على خلايا تشبه الأنسجة الضامة الجنينية وخلايا أخرى، بما في ذلك خلايا الجهاز المناعي المسؤولة عن الحالات الالتهابية. في الطبقة الثالثة، كان من الممكن العثور بشكل رئيسي على الأوعية الدموية، والخلايا البطانية التي تشكل جدار الأوعية الدموية، بالإضافة إلى خلايا أخرى في الجهاز المناعي.
وفي الطبقتين الخارجيتين للورم، لم تعد الخلايا تعاني من نقص الأكسجين. تتيح هذه الحقيقة تطور مجموعات من الخلايا السرطانية التي تحاكي أنسجة المخ الطبيعية في الطبقة الرابعة - الخلايا السلفية للخلايا العصبية والخلايا الداعمة. تشمل الطبقة الخارجية أنسجة المخ السليمة التي يخترقها الورم. تشير النتائج التي تم إجراؤها على طبقات الورم المختلفة إلى أن القوة التي تدفع الورم إلى ترتيب نفسه في هيكل متعدد الطبقات هي نقص الأكسجين الذي يشتد مع تطور المرض وتطور الورم.
ووفقا للنتائج التي توصلوا إليها، لاحظ العلماء أن الأورام ذات الدرجة الأخف - والتي عادة ما تكون أصغر حجما أيضا - وكذلك مناطق الورم التي تحتوي على إمدادات جيدة من الأكسجين تمثل بنية فوضوية. على سبيل المثال، في أورام الورم الدبقي التي تحتوي على IDH متحولة، لم يكن هناك عادة أي نسيج نخري وكانت بنية غير منتظمة؛ وفي الحالات الاستثنائية حيث كان هناك أنسجة نخرية، كان للعينات أيضًا بنية منظمة إلى حد ما.
يوضح الدكتور تيروش: "لقد اكتشفنا أن البنية المكانية المنظمة تميز الأورام العدوانية بدرجة أعلى من الخطورة". ويؤثر مستوى الأكسجين في البيئة المعيشية للخلايا السرطانية على البرنامج الجيني الذي تعبر عنه وبالتالي الحالة لهم وفي هذا التنظيم للورم، تتشكل طبقات متميزة قد تكون أقل وصولاً للأدوية وخلايا الجهاز المناعي، وبالتالي قد تجعل الورم أكثر مقاومة."
الخلايا السرطانية تغير حالتها
في مختبر الدكتور تيروش، استخدموا المعرفة التي اكتسبوها حول تكوين الخلايا في أورام الورم الدبقي من أجل فهم كيف يساعد دواء جديد واعد بعض المرضى المصابين بهذا السرطان؟. ولتحقيق هذه الغاية، استخدم العلماء عينات من أورام سرطانية لثلاثة مرضى شاركوا في التجربة السريرية للدواء واستجابوا للعلاج، بالإضافة إلى ست عينات من مرضى لم يتم علاجهم على الإطلاق. ولإكمال الصورة، اعتمدوا أيضًا على بيانات عينة من 23 مريضًا عولجوا بالدواء و134 مريضًا لم يعالجوا به.
وحدد العلماء، بقيادة الدكتور أفيشاي سبيتزر، أن الدواء، الذي يعمل من خلال آلية تمنع إنتاج النسخة السرطانية من إنزيم IDH، يتسبب في تغيير الخلايا لبرنامج الجينات الذي تعبر عنه، في الواقع، يشجع العلاج حيث تقوم الخلايا الجذعية السرطانية بالتمايز إلى خلايا ناضجة، مما يضعف قدرتها على الانقسام بسرعة – ويتوقف تقدم المرض.
وافترض العلماء أنه إذا كان الدواء يعمل من خلال تمايز الخلايا الجذعية السرطانية إلى خلايا ناضجة، فإن الطفرة التي تؤثر على الجين الضروري لعملية التمايز قد تفسر الحالات التي لا يعمل فيها الدواء. وفي عينات من المرضى الذين لم يعالجوا بالدواء، حددوا طفرة في جين معين يرتبط بمعدل منخفض من الخلايا السرطانية الناضجة وارتفاع معدل الخلايا الجذعية السرطانية. وعندما قاموا بإسكات نفس الجين في نموذج السرطان لدى الفئران، رأوا أن الدواء لم يؤد إلى التأثير العلاجي المتوقع. يوضح الدكتور تيروش: "تظهر هذه النتيجة أن الطفرة في الجين الذي حددناه يمكن أن تكون علامة بيولوجية ستجعل من الممكن التمييز مسبقًا بين المرضى الذين سيستفيدون من العلاج وأولئك الذين لن يستفيدوا منه". يساعد أيضًا في إيجاد علاج يجمع بين مثبطات IDH ودواء آخر من شأنه أن يشجع عملية التمايز ويزيد من تأثير العلاج على الورم السرطاني.
ويخلص الدكتور تيروش إلى أن "دراستينا الأخيرتين تكشفان عن القوى التي تشكل طبيعة الخلايا السرطانية في أورام المخ، سواء كانت البيئة التي تعيش فيها داخل الورم أو التدخل الدوائي الذي يغير برنامج التعبير الجيني في الخلايا". تفتح هذه النتائج نافذة على نهج جديد لعلاج السرطان، لأننا إذا عرفنا مجموعات الخلايا التي تسكن كل منطقة من الورم السرطاني وعرفنا كيف يمكن للخلية أن تتحول من حالة إلى أخرى، فقد نتمكن من ذلك يطور علاجات مستهدفة جديدة من شأنها أن تغير مسار المرض. إن فهم أن تكوين الخلايا داخل الورم وبنيتها ثلاثية الأبعاد مرتبطان بدرجة العدوانية يمكن أن يؤدي أيضًا إلى ظهور طرق تشخيص جديدة لا تعتمد فقط على حجم الورم وطفراته."
كما شارك في البحث الدكتور دور سيمكين ويوتام هارنيك والدكتورة جولي لافي من قسم بيولوجيا الخلايا الجزيئية في المعهد. والدكتور كريستوفر ماونت، والدكتور نيكولاس جونزاليس كاسترو، وسيدني دومونت، والدكتور ماساشي نامورا، والدكتور فامسي مانجينا من مستشفى ماساتشوستس العام (MGH) وكلية الطب بجامعة هارفارد في بوسطن بالولايات المتحدة الأمريكية؛ المعهد توم تالفير من قسم علوم الكمبيوتر والرياضيات التطبيقية في المعهد؛ إينا جولياند، والدكتور هداس كيرين شاؤول، والدكتور يوسف عدي من قسم البنية التحتية لأبحاث علوم الحياة في المعهد؛ جويل ميديشي، البروفيسور مايكل ويلر والدكتور ماريان ك. نيديرت من مستشفى جامعة زيوريخ، سويسرا؛ والدكتور باوجو لي من قسم أمراض المناعة الجهازية في المعهد.
كما شارك الدكتور روني حانوخ مايرز من قسم بيولوجيا الخلايا الجزيئية في المعهد في البحث حول العلاج بمثبطات IDH المتحولة، والدكتور سيمون جريتش، والدكتور ماساشي نامورا، والحنا وايزمان، والدكتور نيكولاس جونزاليس كاسترو، ونيكولاس دريك؛ ، جون لي، رافيندرا ميلواجنام، راشيل لي سيرفيس، جيريمي مان فانغ، البروفيسور كريستين ك. لي، والدكتور هيرواكي ناجاشيما، والبروفيسور جولي ميلر، والدكتورة إيزابيل أريلاجا رومني، والدكتور ديفيد لويس والبروفيسور هيرواكي واكيموتو من مستشفى ماساتشوستس العام (MGH) وكلية الطب بجامعة هارفارد في بوسطن بالولايات المتحدة الأمريكية "على؛ والدكتور جيروم فورتين من مركز الأميرة مارغريت للسرطان في تورونتو وجامعة ماكجيل في مونتريال، كندا؛ والدكتورة راميا رافيرام، والبروفيسور دان لانداو والدكتور دانييل كاهيل من مركز نيويورك للجينوم، الولايات المتحدة الأمريكية؛ ويل بيسانو والبروفيسور كيث ليجون من مستشفى بريجهام والنساء في بوسطن، الولايات المتحدة الأمريكية؛ والبروفيسور باتريك وان من معهد دانا فاربر للسرطان بجامعة هارفارد في بوسطن، الولايات المتحدة الأمريكية؛ والبروفيسور تيك ماك من جامعة هونغ كونغ؛ البروفيسور مارك سانسون والدكتور مهدي توات من جامعة السوربون في باريس، فرنسا.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
