لفتح الانسدادات في جهاز المناعة

يكشف علماء معهد وايزمان للعلوم أن خلايا الشيخوخة تهرب من جهاز المناعة لدينا على غرار الخلايا السرطانية، وتمهد الطريق لعلاج مبتكر لأمراض الشيخوخة والالتهابات المزمنة

لكي يفيض الحوض، يجب استيفاء شرطين - الماء الجاري وفتحة التصريف المسدودة. عندما نتقدم في السن، يمتلئ جسمنا بالخلايا "الشيخوخة" - الخلايا التي تتوقف عن الانقسام، وبدلاً من أن تموت وتمهد طريقها، تظل نشطة وتتراكم. وقد أظهرت الدراسات التي أجريت في السنوات الأخيرة أن القضاء عليها قد يؤجل ظهور أمراض الشيخوخة ويقلل الالتهاب ويطيل العمر. ومع ذلك، وعلى الرغم من الوعود الكبيرة، لا يوجد حاليًا أي دواء يدمر هذه الخلايا بطريقة مستهدفة وفعالة. والآن، يكشف علماء معهد وايزمان للعلوم عن الجانب الآخر من المعادلة: كيف "تسد" الخلايا الهرمة فتحة تصريف الجهاز المناعي وتمنعه ​​من القيام بعمله والتخلص منها. علىدراسة نشرت مؤخرا في المجلة العلمية طبيعة بيولوجيا الخلية, وأظهر الباحثون أن هذا "الانسداد" يمكن تحريره من خلال العلاج المناعي، وهو الجيل الجديد من العلاجات التي أحدثت ثورة في مجال طب السرطان. قد تمهد هذه النتائج في الفئران الطريق لعلاجات مبتكرة لأمراض الشيخوخة والأمراض المزمنة الأخرى.

مختبر البروفيسور فاليري كريجنوفسكي في قسم البيولوجيا الجزيئية للخلية في المعهد، يتم منذ سنوات دراسة العمليات البيولوجية التي تميز الشيخوخة، وخاصة مشاركة الخلايا الهرمة في الالتهابات المزمنة وأمراض الشيخوخة. نموذج رياضي تم تطويره في عام 2019 من قبل البروفيسور. أوري ألون وتوقع من المعهد بالتعاون مع البروفيسور كريجنوفسكي أنه بينما تتم إزالة الخلايا الهرمة من الجسم في سن مبكرة في غضون أيام قليلة وبالتالي لا تتراكم، فإنها تتمكن في سن الشيخوخة من تأخير إزالتها. الآن، في دراسة قادتها الدكتورة جوليا ماجوسكا والدكتور أميت أغاروال، كشف الباحثون عن الآلية التي تجعل ذلك ممكنًا - التهرب من جهاز المناعة في آلية مشابهة لتلك التي تحدث في السرطان. واكتشف الباحثون أن خلايا الرئة الهرمة لدى الفئران تعبر عن مستويات عالية من البروتينات التي تثبط جهاز المناعة، وخاصة البروتين PD-L1. ويعد هذا البروتين اسما مألوفا في مجال طب السرطان وهدفا بارزا لتطوير الأدوية، إذ من المعروف أن الخلايا السرطانية تستخدمه لتدمير قدرة الجهاز المناعي على التعرف عليها وتدميرها.

"على الرغم من أن العلاج لم يوقف الساعة البيولوجية، إلا أنه تمكن من القضاء على خلايا الشيخوخة لدى الفئران وحتى تقليل إفراز البروتينات المسببة للالتهابات"

ولكن كيف يتم في المقام الأول الإفراط في التعبير عن البروتين الذي يثبط جهاز المناعة في هذه الخلايا؟ حسنًا، إن عملية شيخوخة الخلية تشبه الضغط على البنزين والفرامل في نفس الوقت: فمن ناحية، يؤدي الضغط على دواسة الوقود إلى استمرار الخلية في النشاط الشديد، ومن ناحية أخرى، يؤدي الضغط على الفرامل إلى وضعها الطبيعي لتتوقف دورة الحياة وتوقف انقسامها؛ ولهذا السبب بالتحديد تسمى هذه الخلايا أحيانًا "الزومبي". أحد المكونات المركزية لدواسة الفرامل هو البروتين p16 الذي يمنع تكرار الحمض النووي في الخلية. وحدد العلماء في الدراسة أن هناك علاقة بين الزيادة في p16 أثناء شيخوخة الخلايا والزيادة في مستويات PD-L1. حتى أنهم فككوا الآلية الجزيئية وراء هذه الزيادة: يمنع p16 العملية الطبيعية في الخلية التي تحدد بروتينات PD-L1 على أنها متجهة للتحلل.

ليس للكبار فقط

لكن الخلايا الهرمة مهمة ليس فقط في سن الشيخوخة، وقد أظهرت مجموعة البروفيسور كريزنوفسكي في الماضي أن تراكمها يلعب دورًا في أمراض الرئة المزمنة، من بين أمور أخرى. وفي الدراسة الحالية، أظهر الباحثون أن الزيادة في بروتين PD-L1 لا تحدث فقط في الشيخوخة، ولكن أيضًا في نموذج فأر مصاب بمرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) - وهو المرض الذي يميز معظم المدخنين. لم يكن العلماء راضين عن نموذج الفأر، وكشفوا أنه حتى في البشر المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن، توجد خلايا هرمة تعبر عن مستويات عالية من p16 وPD-L1.

عندما أصبح من الواضح أن الخلايا المتقدمة في السن، مثل الخلايا السرطانية، تعبر عن مستويات عالية من PD-L1 الذي يساعدها على الهروب من الجهاز المناعي، افترض الباحثون أنه سيكون من الممكن استخدام هذه الحقيقة لتدمير الخلايا المتقدمة في السن بطريقة مستهدفة نسبيًا. على سبيل المثال، استخدام جسم مضاد معتمد للاستخدام في أنواع مختلفة من السرطان يمكنه اكتشاف PD-L1 على غلاف الخلايا وتنشيط خلايا الجهاز المناعي ضده. واختبر الباحثون عمل الجسم المضاد في الفئران المسنة وكذلك في الفئران التي تعاني من آفات التهابية مزمنة وقصيرة الأمد في الرئة. ووفقا للافتراضات، فإن العلاج بالجسم المضاد حفز الخلايا التائية - مقاتلي الجهاز المناعي - والخلايا المناعية الأخرى على العمل وأدى إلى انخفاض عدد الخلايا المتقدمة في السن.

يقول البروفيسور كرزيزنوفسكي: "إن العلاج الذي اختبرناه لم يوقف الساعة البيولوجية، لكنه تمكن من القضاء على خلايا الشيخوخة لدى الفئران وحتى تقليل إفراز البروتينات الصغيرة التي تعزز الالتهاب في الشيخوخة والأمراض المزمنة". "يتم التعبير عن PD-L1 بمستويات عالية في الخلايا المتقدمة في السن ولكن ليس فيها فقط، لذلك نعتقد أن المفتاح لإنشاء علاج مستهدف وفعال سيكون هندسة الأجسام المضادة التي تتعرف في الوقت نفسه على بروتينين - PD-L1 وعلامة أخرى للشيخوخة. ويعطي هذا الاكتشاف الأمل في إمكانية استخدام العلاج المناعي في المستقبل ليس فقط لعلاج السرطان ولكن أيضًا للالتهابات المزمنة وأمراض الشيخوخة.

وشارك في الدراسة أيضًا الدكتور آفي مايو، وليور رويتمان، وإيلانيت سوفير، والدكتور آفي ميمون والبروفيسور أوري ألون من قسم بيولوجيا الخلايا الجزيئية في المعهد؛ ريشيتا تشاترجي والدكتورة جارميلا كارلوفا من قسم علم المناعة والتجديد البيولوجي في المعهد، والدكتور تومر لاندسبرجر، ويوناتان كاتزنلينبوجن والبروفيسور إيدو أميت من قسم علم المناعة الجهازية في المعهد؛ والدكتور تومير مئير سلمى والدكتور إفرات حجاي من قسم علوم البنية التحتية للبحوث في المعهد؛ خوان فيليبي بيريز كوريا والبروفيسور. فولفغانغ فاغنر من جامعة الراين وستفاليا التقنية في ألمانيا (RWTH Aachen).