اكتشف علماء معهد وايزمان للعلوم آلية خلوية جديدة لتحديد البروتينات التي تم كشف بنيتها ثلاثية الأبعاد، وبالتالي الكشف عن هدف مستهدف لعلاج السرطان
"من سيحرس الحراس؟" تساءل الشاعر الروماني جوفيناليس في القرن الأول الميلادي، لكن الطبيعة تطلبت هذه المسألة قبله بزمن طويل. يوجد في جسمنا بروتينات وظيفتها الحماية من الأورام السرطانية. مثل معظم البروتينات، للقيام بعملهم بأمانة، يجب على هؤلاء "الأوصياء" أن يتشكلوا في بنية دقيقة ثلاثية الأبعاد، ولهذا السبب غالبًا ما يحتاجون إلى يد المساعدة. أولئك الذين يحرسون، إذن، الحراس، هم بروتينات مصاحبة (المرافقون) - جزيئات يتمثل دورها في مساعدة البروتينات على الاندماج في البنية ثلاثية الأبعاد اللازمة لأداء وظيفتها.
في بعض الأحيان، قد يؤدي التغير الجيني (الطفرة) في البروتينات "الوصية" إلى تحويلها من مثبطات السرطان إلى مواد مسرطنة. تواجه البروتينات المصاحبة التي تحرسها صعوبة في ملاحظة التغيير وتوفر لها نفس المساعدة التي يتم توفيرها للبروتينات الطبيعية. وفي دراسة جديدة يقول د رينا روزنزويج وقامت مجموعتها البحثية في معهد وايزمان للعلوم بتفكيك آلية عمل البروتين المرافق الذي "يحمي" البروتين الذي يحمل طفرة سرطانية. ونشرت النتائج التي توصلوا إليها في المجلة العلمية خلية جزيئية, تم وضع البنية التحتية لتطوير علاج السرطان المستهدف.
واحدة من أكثر عائلات البروتينات المرافقة شيوعًا هي JDPs، وفي العقود الأخيرة أصبح من الواضح أن هذه عائلة كبيرة تضم حوالي 50 ممثلًا مختلفًا في البشر. تكون هذه المرافقات مسؤولة، من بين أمور أخرى، عن تحديد البروتينات التي تفككت بنيتها ثلاثية الأبعاد أو لم يتم ترتيبها بشكل صحيح وإرسالها لإعادة تنظيمها بمساعدة بروتينات مرافقة أخرى. يساعد ممثلو هذه العائلة، من بين أمور أخرى، في طي بروتين p53 المعروف باسم "حارس الجينوم".
حارس الجينوم
وحارس الجينوم هو بروتين يعمل في شكله الطبيعي على قمع الأورام السرطانية، لكن التغيرات الجينية الصغيرة التي تحل محل أحد الأحماض الأمينية التي يتكون منها يمكن أن تجعله سرطانيا. وقد أظهرت الدراسات السابقة أن أولئك الذين يحرسون "حارس الجينوم" -أي البروتينات المصاحبة- يوفرون الحماية ليس فقط للبروتين في شكله الطبيعي ولكن أيضًا لنسخته السرطانية. تعمل البروتينات المصاحبة على تثبيت البنية غير المستقرة للبروتينات السرطانية وتمنعها من الالتصاق ببعضها البعض وتكوين تجمعات بروتينية فوضوية، والتي يمكن للخلية التعرف عليها وتفكيكها دون تلك المساعدة.
وبالتالي، في ظاهر الأمر، تعتبر البروتينات المصاحبة هدفًا جيدًا لتطوير علاجات جديدة للسرطان. ومع ذلك، نظرًا لأنها تساعد مجموعة واسعة من البروتينات في الخلية، فإن تلفها يمكن أن يسبب أضرارًا ثانوية خطيرة. قام فريق الباحثين من مختبر الدكتور روزنزويج في قسم الأحياء التركيبية والكيميائية في المعهد بقيادة د. غي سولتزمان وبالتعاون مع ميري كوتشارسكي والدكتور أوفرا فاوست، افترض أن التركيز على ممثلي عائلة JDP الذين يقدمون المساعدة للنسخة السرطانية من p53، قد يكشف عن هدف جديد لعلاج السرطان المستهدف.
في الخطوة الأولى، نظر الباحثون إلى أفراد الأسرة الذين يساعدون الجين p53 في علاج السرطان. ولتحقيق هذه الغاية، قاموا بفحص أربع مجموعات من البروتينات من عائلة JDPs والتي تم توثيقها سابقًا على أنها تؤثر على تطور السرطان. كشفت هذه التجارب أن البروتينات المصاحبة فقط من المجموعة A هي التي تساعد البروتين p53 في الوقاية من السرطان، وخاصة بروتين DNAJA2. تم التحقق من هذه النتائج أيضًا في الخلايا السرطانية، من خلال التعاون البحثي مع مختبر البروفيسور بوكاو في المركز الوطني الألماني لأبحاث السرطان في هايدلبرغ (DKFZ). ولكن كيف يتمكن DNAJA2 فعليًا من التعرف على بروتين p53 السرطاني وحمايته؟
وباستخدام تجارب الرنين المغناطيسي النووي المتقدمة التي تم إجراؤها في معهد كلور للتصوير والتحليل الطيفي، تمكن فريق البحث من كسر آلية عمل DNAJA2 والكشف عن طريقة عمل غير معروفة سابقًا. يتم إنتاج معظم البروتينات الموجودة في الخلية على شكل سلاسل جزيئية تطوى لتشكل بنية ثلاثية الأبعاد بحيث توجد المكونات المحبة للماء في الخارج في مواجهة البيئة المائية للخلية، بينما يتم تعبئة المكونات الطاردة للماء في الخلية. الجزء الداخلي من البروتين. عادةً ما تتعرف البروتينات المرافقة على البروتين الذي لم ينطوي أو يفقد بنيته ثلاثية الأبعاد المناسبة عن طريق تحديد المناطق المكشوفة الكارهة للماء على سطح البروتين. يوضح الدكتور روزنزويج: "على عكس البروتينات الأخرى المصاحبة، يرتبط DNAJA2 بـ p53 عندما يكون مطويًا بالكامل تقريبًا". "اتضح أنه قادر على تحديد البروتينات التي بدأ تركيبها ثلاثي الأبعاد في الانهيار - قبل وقت طويل من ظهورها بالكامل المناطق مكشوفة."
سمحت طريقة الرنين المغناطيسي النووي للعلماء بمتابعة اللقاء على المستوى الذري بين DNAJA2 والبروتين p53. كشفت هذه الملاحظة أن المناطق التي تنحني مثل دبوس الشعر (دبوس الشعر β) في بروتين المرافق ترتبط بالمناطق الشبيهة بالأكورديون (ورقة β) في البروتين المستهدف. يتم تثبيت بنية أسطح الأكورديون هذه بواسطة روابط هيدروجينية، والتي تظل مستقرة طوال الحياة الوظيفية للبروتين. ومع ذلك، عندما يتم فك هذه الروابط - كما يحدث في النسخة السرطانية من "حارس الجينوم" - فإنها تعرض البروتين لخطر الالتصاق ببروتينات أخرى. هذا هو المكان الذي تلعب فيه مناطق دبوس الشعر دورها، حيث ترتبط بهذه الأسطح وتثبتها وتسمح بإعادة بناء روابط الهيدروجين. هذه الحماية الممنوحة للبروتين السرطاني تمنع الخلية من التعرف عليه وتكسيره.
وعندما تم حذف وصفة "دبوس الرأس" من الشفرة الوراثية للبروتين المرافق، اكتشف الباحثون أن نشاط البروتين المرافق لم يتأثر وظل الضرر يتركز على البروتينات الغنية بشكل خاص بـ"الأكورديونات"، مثل ص53. يقول الدكتور روزنزويج من DNAJA2: "من النشاط المستهدف لـ "دبوس الشعر"، يبدو أن هناك إمكانية لتطوير علاجات مستهدفة للسرطان باستخدام البروتينات المصاحبة، دون إلحاق ضرر كبير بالأداء الطبيعي للخلايا في الجسم". ".
وشارك في الدراسة أيضًا كل من تي. لو دانغ، والدكتورة آن إس. فانتينك، والبروفيسور براند بوكاو من المركز الوطني الألماني لأبحاث السرطان (DKFZ)، في مدينة هايدلبرغ؛ والدكتور ميكائيل سيلفا، والدكتور تال إيلاني من جامعة هايدلبرغ قسم الأحياء الهيكلية والكيميائية بالمعهد.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
