اكتشف باحث إسرائيلي "المنطقة الذكية" في البروتينات المرتبطة بأمراض مثل السرطان والسكري. وقد يساهم حجب المنطقة في تطوير أدوية لهذه الأمراض
05/06/2002
بقلم ماريت سيلفين
وقد أدى إثراء المعرفة البيولوجية في أعقاب مشروع الجينوم البشري، من بين أمور أخرى، إلى تطوير أكثر تطورا للأدوية. إن البنية الدقيقة لآلاف البروتينات معروفة الآن، وتطرح تحديات جديدة: تطوير مواد جديدة، بناءً على فهم بنية البروتينات. ستضرب أدوية الجيل القادم الهدف بشكل مباشر عن طريق منع نشاط البروتينات الرئيسية التي تعطل العمليات البيوكيميائية وبالتالي تسبب تطور الأمراض.
وقد اتخذ خطوة مهمة في هذا الاتجاه في الجامعة العبرية من قبل فريق من الباحثين بقيادة البروفيسور شموئيل بن ساسون، من قسم الطب التجريبي وأبحاث السرطان. تمكن البروفيسور بن ساسون من تحديد منطقة فريدة في جزيئات البروتين التي تنظم العمليات الرئيسية في الخلية. تتيح اكتشافاته إمكانية تطوير أدوية لديها القدرة على علاج مجموعة واسعة من الأمراض الخطيرة، مثل السرطان والسكري والتفاعلات الالتهابية الحادة وغيرها.
هذا العمل أكسب بن ساسون المركز الأول في مسابقة جائزة كاي للتطورات المبتكرة نيابة عن الجامعة العبرية، والتي سيتم منحها له اليوم.
يقول بن ساسون: "بدأ الأمر كله بالصدفة، عندما كنت في إجازة في الولايات المتحدة. قمت باختبار ببتيد قصير (قطعة بروتين) يبلغ طولها أربعة أحماض أمينية، مما أدى إلى تثبيط انقسام الخلايا. شككت في أن الببتيد الذي اختبرته يحاكي في بنيته موقعًا نشطًا من البروتين الذي يشارك في انقسام الخلايا، وكما يحدث في كثير من حالات تثبيط العمليات البيولوجية، افترضت أن الببتيد يرتبط بالموقع النشط وينجح في حجب النشاط. البروتين وبالتالي منع انقسامه. ولمعرفة من هو هذا البروتين، بحثت عن البروتينات التي تحتوي على تسلسل ذلك الببتيد القصير. واتضح لي أن البروتينات التي تحتوي على هذا التسلسل تنتمي إلى عائلة كبيرة من الإنزيمات تسمى كينازات البروتين وتشارك في عمليات نقل الإشارات في الخلية."
تتم جميع العمليات الرئيسية في الخلية تقريبًا عن طريق سلسلة من الإشارات المنقولة من البروتين إلى البروتين. تشارك كينازات البروتين في نقل الإشارة عن طريق ربط جزيء الفوسفور بالبروتين المستهدف. يؤدي التغير الكيميائي الطفيف إلى تحول البروتين المفسفر من حالة "الإيقاف" إلى الحالة النشطة، تمامًا مثل المفتاح الكهربائي الذي يفتح ويغلق. في بعض أنواع السرطان، يحدث "قصر" في نقل الإشارات، مما يؤدي إلى إشارة ثابتة - مثل الجرس الذي يتم التقاطه ويرن طوال الوقت. يؤدي التنشيط المستمر للإشارات إلى انقسام غير منضبط للخلية. توجد أيضًا زيادة في الإشارات في الأمراض المرتبطة بالجهاز المناعي، مما يؤدي إلى استجابات التهابية حادة وطويلة الأمد.
قرر بن ساسون التحقق مما إذا كان الببتيد الموجود لديه قادرًا بالفعل على تثبيط كينازات البروتين. أضاف ثلاثة أحماض أمينية إلى الأحماض الأمينية الأربعة الموجودة، وعندما أضاف الببتيد الجديد المكون من سبعة أحماض أمينية إلى مزرعة الخلايا، زاد تثبيط انقسام الخلايا ألف مرة.
يقول بن ساسون: "هناك حوالي ألف كيناز بروتيني مختلف في جسم الإنسان، وجميعها مبنية وفقًا لنموذج ثابت إلى حد ما". "إنها تحتوي على 300-200 من الأحماض الأمينية، وبنيتها ثلاثية الأبعاد متشابهة بشكل ملحوظ وتؤدي نفس النشاط - فسفرة البروتين." أظهر التحليل الدقيق لبنية ووظيفة المنطقة التي اشتق منها الببتيد الذي اختبره بن ساسون أنها المنطقة "الاستراتيجية" للكيناز: في هذه المنطقة يوجد فرق ثابت بين كينازات البروتين المختلفة. يقول بن ساسون: "اعتقدت أن هذا هو على الأرجح الموقع الذي يحدد تفرد الكيناز وهو المسؤول عن فسفرة بروتين معين في السلسلة بواسطة كيناز واحد وليس آخر".
ويواصل قائلاً: "يمكنك مقارنتها ببطاقات الائتمان الخاصة بأشخاص مختلفين". "تتشابه جميع بطاقات الائتمان مع بعضها البعض في معالمها الخارجية، ولكنها جميعها تحتوي على منطقة "ذكية" - الشريط المغناطيسي - حيث يتم تحديد تفرد حامل البطاقة؛ وإذا أراد شخص ما الاحتيال على النظام، فسوف يلجأ إليه فقط في هذا القسم، ينطبق الأمر نفسه على الكينازات، إذا عرفنا مكانها، وبمجرد تحديد هذا التفرد، سنكون قادرين على إنشاء ببتيدات قصيرة تحاكي بنية هذه المنطقة "الذكية" وتمنع انتقال الإشارات في الحالات المرضية. "
كان لدى بن ساسون قاعدة بيانات زودته بمئات من هياكل كينازات البروتين التي يعرف تسلسل أحماضها الأمينية. "لقد رتبنا الكينازات في صفوف، مثل الجنود، وبحثنا عن منطقة داخل التسلسل العام حيث يختلف التسلسل من كيناز إلى آخر. هذه هي المنطقة المسؤولة عن حقيقة أن كل كيناز لا يمكنه الارتباط إلا بالبروتين المستهدف." يقول بن ساسون. اكتشف الفريق أيضًا أنه في كينازات البروتين التي تلعب أدوارًا متشابهة، في حيوانات مختلفة، كان تسلسل الأحماض الأمينية في هذه المنطقة متشابهًا، بينما في كينازات البروتين التي تلعب أدوارًا مختلفة في نفس الحيوان، كان التسلسل مختلفًا تمامًا. يقول بن ساسون: "هذا ما نتوقعه من منطقة تحدد تفرد كينازات البروتين".
وبعد إجراء اختبارات إضافية للتحقق من النتائج، يقول بن ساسون: "لقد اجتمع كل شيء فجأة بالنسبة لي، ومنحني الشجاعة للتعميم والقول:" لقد حددت موقع رابط البروتين المستهدف في الموقع النشط لبروتين كيناز ". الأسرة ككل." كانت الإمكانات التطبيقية للنتائج واضحة: يمكن استخدام المواد التي سدت هذا الموقع كأساس للأدوية في الحالات التي يتم فيها تنشيط بروتين كيناز بطريقة غير طبيعية وتسبب الأمراض. سجل بن ساسون براءة اختراع للنتائج التي توصل إليها، وفي عام 1997 تم إنشاء شركة ناشئة بالتعاون مع شركة "يشوم" التابعة للجامعة العبرية. منذ البداية، تم إنشاء شركة "Crix"، التي تعمل على تطوير مثبطات فريدة للإنزيمات المشاركة في الحالات المرضية.
من المفترض أن تؤدي المثبطات من هذا النوع إلى إتلاف العمليات التي تؤدي إلى تطور السرطان وغيره من الأمراض الخطيرة. اكتشف بن ساسون ومجموعته البحثية أن أحد الكينازات التي اختبروها لها دور في تطور سرطان البروستاتا، وأن تثبيطه يؤدي إلى تثبيط الورم. وتقوم الشركة بتطوير مواد من شأنها أن تحجب الموقع النشط في هذا الكيناز وفي مجموعة متنوعة من كينازات البروتين المشاركة في أمراض أخرى.
يبدأ العمل بأشخاص في مجال المعلوماتية الحيوية الذين يحددون المنطقة النشطة ويستخدمون الكمبيوتر لتصميم جزيئات مماثلة يمكنها محاكاة هذه المنطقة. يقوم موظفو المختبر بعد ذلك بتركيب هذه الجزيئات واختبارها في المختبر وفي مزارع الأنسجة لمعرفة ما إذا كانت تمنع نشاط الخلايا. يقوم القائمون على الكمبيوتر بتحليل النتائج ومحاولة إعداد جيل ثانٍ محسّن من المواد حتى يتم الحصول على النتيجة المرجوة. اليوم، يمتلك كريكس مادة تمنع تطور سرطان البروستاتا. وقد تم اختبار فعاليته في الفئران المختبرية ومزارع الأنسجة، وستبدأ قريبا تجارب ما قبل السريرية بهدف علاج البشر. وتشمل المشاريع الأخرى التي هي في مراحل التطوير أدوية لمرض السكري ومنع التفاعلات الالتهابية الحادة.
https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~302094698~~~140&SiteName=hayadan