تم تكريم العالمين لمساهمتهما في فهم آليات التنظيم الجيني من خلال اكتشاف microRNAs - جزيئات الحمض النووي الريبي الصغيرة التي تلعب دورًا أساسيًا في عمليات التطور والوظيفة في الخلايا.
تم الإعلان عن الفائزين بجائزة نوبل في الطب: البروفيسور فيكتور أمبروز والبروفيسور غاري روبكون اليهودي لاكتشافهما micro RNA - جزيئات RNA الصغيرة. قبل عقد من الزمان، فاز بجائزة وولف الإسرائيلية مع الباحث الإسرائيلي الكندي البروفيسور ناحوم سونينبرغ - الذي لم يفوز بجائزة نوبل معهم. كان أمبروز وروبكون معًا في تدريب ما بعد الدكتوراه في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT)، وهو مختبر روبرت هورفيتز، اليهودي الأمريكي الحائز على جائزة نوبل عام 2002.
منحت جائزة نوبل لعام 2024 لعالمين لاكتشافهما المبدأ الأساسي الذي يتحكم في نشاط الجينات. يمكن ربط المعلومات المخزنة داخل كروموسوماتنا بنوع من دليل التشغيل لجميع الخلايا داخل الجسم. تحتوي كل خلية في الجسم على كروموسومات متطابقة، لذلك تحتوي كل خلية على نفس مجموعة الجينات ونفس تعليمات التشغيل. ومع ذلك، فإن أنواع الخلايا المختلفة، مثل الخلايا العضلية أو الخلايا العصبية، لها خصائص مختلفة جدًا. كيف تظهر هذه الاختلافات؟ الجواب هو تنظيم الجينات، الذي يسمح لكل خلية باختيار التعليمات ذات الصلة بها فقط. تضمن هذه الآلية تنشيط المجموعة الصحيحة من الجينات فقط في كل نوع من الخلايا.
تساءل البروفيسور غاري روبكون والبروفيسور فيكتور أمبروز عن كيفية تطور أنواع مختلفة من الخلايا. اكتشفوا الجزيء المسمى microRNA، وهو نوع جديد من جزيئات الحمض النووي الريبي الصغيرة المسؤولة عن دور أساسي في تنظيم الجينات. كشف اكتشافهم الرائد والثوري عن مبدأ جديد تمامًا في مجال تنظيم الجينات الضرورية للكائنات متعددة الخلايا، بما في ذلك البشر. اليوم، من المعروف أن تسلسلات الجينوم البشري تشفر أكثر من مائة ألف من الرنا الميكروي. وقد كشف اكتشافهم المفاجئ عن بُعد جديد تمامًا للتنظيم الصادق، وقد ثبت أن MicroRNA لها أهمية أساسية في كيفية تطور الكائنات الحية وعملها.
يركز التنظيم الأساسي للجينات، الذي يمثل جوهر جائزة نوبل في الطب لهذا العام، على اكتشاف آلية تنظيمية أساسية في الخلايا المستخدمة للتحكم في نشاط الجينات. تتدفق المعلومات الوراثية من الحمض النووي إلى الحمض النووي الريبي (mRNA) من خلال عملية تسمى "النسخ" وفي الخطوة التالية من خلال الآلية الخلوية لإنتاج البروتين. في هذه المرحلة، يتم تكرار microRNAs وبالتالي تمكين إنتاج البروتينات بناءً على التعليمات الجينية المخزنة في الحمض النووي نفسه. ومنذ منتصف القرن العشرين، أوضحت بعض الاكتشافات العلمية الأساسية كيفية عمل هذه العمليات. تتكون أعضائنا وأنسجتنا من أنواع مختلفة من الخلايا، تحتوي جميعها على معلومات وراثية متطابقة مخزنة داخل الحمض النووي الخاص بها، وفي الوقت نفسه، تعبر هذه الخلايا المختلفة عن مجموعات فريدة من البروتينات. كيف يمكن أن يكون هذا ممكنًا؟ تنظيم دقيق لنشاط الجينات، بحيث لا يكون سوى مجموعة "الحق" من الجينات هي التي تنشط في كل نوع من أنواع الخلايا. وتسمح هذه الآلية، على سبيل المثال، بتكوين خلايا عضلية، وخلايا معوية، وأنواع مختلفة من الخلايا العصبية. ، والتي تنفذ وظائفهم الفريدة.
بالإضافة إلى ذلك، يجب التحكم دائمًا في النشاط الجيني من أجل التكيف مع وظائف الخلايا بحيث تتكيف مع الظروف المتغيرة في جسمنا وبيئتنا. إذا حدث خطأ في التنظيم الجيني، فإن هذا الخلل يمكن أن يؤدي إلى أمراض خطيرة مثل السرطان أو السكري أو أمراض المناعة الذاتية. ولذلك، فإن فهم الآلية التنظيمية لنشاط الجينات كان هدفا أساسيا لعقود عديدة.
في التسعينات كان من المعروف أن البروتينات الفريدة، والمعروفة باسم "عوامل النسخ" ترتبط بمناطق معينة في الحمض النووي وتتحكم في تدفق المعلومات الوراثية عن طريق تحديد microRNA الذي يتم إنتاجه. ومنذ ذلك الحين تم التعرف على الآلاف من عوامل النسخ، وبعد فترة طويلة اعتقد الباحثون أن المبادئ الأساسية لتنظيم الجينات قد تم الكشف عنها بالكامل.
ومع ذلك، في عام 1993، نشر الحائزون على جائزة نوبل في ذلك العام نتائج غير متوقعة تصف مستوى جديدًا من تنظيم الجينات، والذي ثبت أنه مهم للغاية، بل وحتى محفوظ طوال التطور.
أدت الأبحاث التي أجريت على الديدان الصغيرة إلى تحقيق تقدم هائل
وفي ثمانينيات القرن الماضي، كان الباحثان زميلين ما بعد الدكتوراه في مختبر روبرت هورفيتز، الذي حصل على جائزة نوبل لعام 2002، مع سيدني برينر وجون سولستون. في مختبر هورويتز، قاموا بدراسة ديدان مستديرة صغيرة، يبلغ طولها 4 ملم فقط، وعلى الرغم من حجمها الصغير، فإن الدودة C. elegans تحتوي على العديد من أنواع الخلايا مثل الخلايا العصبية والخلايا العضلية، وهي خلايا موجودة أيضًا في الحيوانات الأكبر حجمًا والأكثر تعقيدًا. مما جعلهما نموذجًا مفيدًا لاختبار آلية تطور ونمو الكائنات متعددة الخلايا. وقد اهتم الباحثان بالجينات التي تتحكم في توقيت تفعيل "البرامج" الجينية المختلفة، وهي آلية تضمن تطور أنواع مختلفة من الخلايا في الوقت المناسب، وقاموا بدراسة سلالتين متحولتين من الديدان [لين-14 لين-4] تعربان عن عيوب في تفعيل البرامج الجينية. أثناء التطور الخلوي، أراد نوبل التعرف على الجينات الطافرة وفهم وظائفها، وقد أظهر أمبروز سابقًا أن جين lin-4 هو منظم سلبي للجين لين-XNUMX.
ومع ذلك، فإن كيفية حجب نشاط هذا الجين لم تكن معروفة حتى ذلك الحين. وقد اهتم كلا الباحثين بهذه الطفرات وقدرتها على حل هذه الألغاز.
مراجعة *ج. elegans* ودراسة وراثية على طفرات lin-4 وlin-14. بإذن من لجنة جائزة نوبل للطب، 2024
بعد مرحلة ما بعد الدكتوراه، قام الباحث فيكتور أمبروز بتحليل طفرة lin-4 في مختبره الجديد بجامعة هارفارد. أدى رسم الخرائط المنهجية واستنساخ الجين إلى اكتشاف نتيجة غير متوقعة - جزيء قصير من الحمض النووي الريبي (RNA) لا يحتوي على رمز لإنتاج البروتين. تشير هذه النتائج المفاجئة إلى أن هذا الحمض النووي الريبي الصغير الذي ينتجه زغب Lin-4 كان مسؤولاً عن تثبيط لين-4. كيف يمكن أن يحدث هذا؟
وفي الوقت نفسه، درس البروفيسور غاري روبكون تنظيم جين Lin-4 في مختبره الجديد في مستشفى ماساتشوستس العام وكلية الطب بجامعة هارفارد. على عكس ما كان يُفترض عادةً في ذلك الوقت حول وظيفة الجينات في سياق التنظيم الجيني، أظهر روبكون أنه ليس نتاج microRNA المنتج من Lin-14 الذي يثبطه Lin-4، ويبدو أن التنظيم يحدث عند مرحلة لاحقة في عملية التعبير الجيني، من خلال إيقاف إنتاج البروتين. كشفت التجارب الإضافية عن جزء داخل Lin-14 microRNA الذي كان ضروريًا لتثبيته بواسطة Lin-4. وقارن الباحثان النتائج التي توصلا إليها، وهي حقيقة أدت إلى اكتشاف مذهل. يتوافق التسلسل القصير لـ Lin-4 مع التسلسلات التكميلية داخل الجزء الضروري من microRNA لـ Lin-14. أجرى الباحثان تجارب إضافية أظهرت أن microRNA لـ Lin-14 تم إيقاف تشغيله بعد الارتباط بالتسلسلات المناسبة في microRNA. "أ. أثناء منع إنتاج بروتين Lin-14. مبدأ جديد في مجال التنظيم الجيني، بوساطة الحمض النووي الريبي (RNA) الذي لم يكن موجودا تم اكتشاف microRNA، المعروف حتى ذلك الوقت، في هذه اللحظة، وتم نشر النتائج في عام 1993 في مقالتين في المجلة العلمية Cell.
وقد تم تلقي النتائج المنشورة في البداية بصمت بين المجتمع العلمي. على الرغم من أن النتائج كانت مثيرة للاهتمام، إلا أن الآلية غير العادية لتنظيم الجينات تعتبر سمة فريدة فقط للدودة المحددة التي تم فحصها، وهي C. elegans، مما يعني أن النتائج ربما لا تكون ذات صلة بالبشر والحيوانات المعقدة الأخرى. تغير التصور العلمي في هذا المجال في عام 2000 عندما نشرت مجموعة روبكون البحثية اكتشافها لحمض نووي ريبي صغير آخر مشفر بواسطة جين Let-7، على عكس الجين السابق، lin-4، تم حفظ جين Let-7 بشكل خاص أثناء التطور التطوري وتم العثور عليه المملكة الحيوانية موجودة على الإطلاق. لقد حظيت هذه المقالة بالكثير من الاهتمام، وخلال السنوات التي تلت ذلك، تم اكتشاف المئات من جزيئات microRNA المختلفة. اليوم، نحن نعلم أن هناك أكثر من ألف جين يشفر مختلف أنواع الرنا الميكروي في البشر، وأن التنظيم الجيني بواسطة الرنا الميكروي يمثل آلية عالمية بين الكائنات متعددة الخلايا.
بالإضافة إلى رسم خرائط microRNAs الجديدة، أظهرت التجارب التي أجرتها عدة مجموعات بحثية كيف يتم إنتاج آليات microRNA وتقديم تسلسلات مستهدفة مقابلة بطريقة منظمة. يؤدي اكتشاف microRNA إلى تثبيط تخليق البروتين أو تدهور microRNA. ومن المثير للاهتمام أن جزيء microRNA واحد يمكنه تنظيم التعبير عن العديد من الجينات المختلفة، وبالتوازي، يمكن تنظيم جين واحد بواسطة عدة RNAs الدقيقة بحيث يتم تنسيق الآلية وتعديلها لتشمل شبكات الجينات. تُستخدم أيضًا الآلات الخلوية لإنتاج جزيئات RNA الوظيفية لإنتاج جزيئات RNA صغيرة أخرى في كل من النباتات والحيوانات، على سبيل المثال كوسيلة لحماية النباتات من العدوى الفيروسية. وصف الباحثان أندرو زي فاير وكريغ ميلو، الحائزان على جائزة نوبل في عام 2006، واجهة الحمض النووي الريبوزي (RNA) التي يتم فيها إسكات جزيئات معينة من الحمض النووي الريبوزي (microRNA) عن طريق إضافة الحمض النووي الريبي (RNA) المزدوج إلى الخلايا.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
